Terapie geniche
Mentre nelle consuete terapie geniche un gene viene inserito nel genoma a livello episomale (non integrato nel genoma) oppure del tutto casualmente, con l’approccio di gene editing il genoma del paziente è sequenziato in modo mirato e poi corretto o integrato. A tale scopo sono utilizzate diverse forme delle cosiddette «forbici genetiche» (endonucleasi) come ad esempio le tecnologie CRISPR, nucleasi a dita di zinco o TALEN (Transcription activator-like effector nuclease). Un vantaggio di questo approccio consiste nel fatto che l’integrazione del materiale genetico nel genoma richiederebbe in via definitiva un’unica applicazione fino alla guarigione potenziale, rendendo quindi incontrovertibile la sostenibilità di un impiego in un’ottica di lungo termine.
Dopo approfondite attività di ricerca di durata decennale, vari approcci di terapia genica sono finalmente riusciti a raggiungere il livello di maturità per la commercializzazione. Le terapie CAR-T sfruttano la capacità intrinseca del corpo umano di attaccare autonomamente agenti patogeni o cellule tumorali. Il principio di base dell’approccio verte sulla riprogrammazione genetica delle cellule T. A questo scopo, tali cellule sono prelevate dai pazienti, trattate in laboratorio con un apposito ricettore artificiale (chimerico) e infine moltiplicate. Queste nuove cellule CAR-T vengono poi reimmesse nei pazienti mediante infusione e, una volta all’interno del corpo, individuano l’antigene definito sulle cellule tumorali e ne avviano la distruzione. Tra i pionieri nel campo delle terapie CAR-T sono annoverate le ex partecipazioni di portafoglio Juno Therapeutics (acquistata da Celgene nel 2018) e Kite Pharma (acquistata da Gilead nel 2018).
La seconda generazione di preparati CAR-T si basa sui linfociti T allogenici, che trovano impiego sulla base della tecnologia di editing genetico. I vantaggi delle cellule allogeniche di donatori sani rispetto a quelle prelevate dai pazienti consistono nella loro ottenibilità in tempi più rapidi, nell’immediata disponibilità resa possibile dalla loro conservabilità e nell’elevato grado di efficacia. La nostra partecipazione CRISPR Therapeutics ha sviluppato una terapia cellulare CRISPR/Cas9 con editing CAR-T sulla base della nuova procedura dell’editing genomico. I primi studi clinici relativi al principio attivo CTX110 impiegato nelle patologie ematologiche maligne hanno evidenziato in parte una risposta completa alla terapia a dodici mesi dalla somministrazione come infusione unica.
Un ulteriore approccio CAR-T impiega le linee master rinnovabili di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). La loro realizzazione avviene su una piattaforma che rende possibile una produzione di massa di preparati basati su cellule NK (natural killer) e di linfociti T. Fate Therapeutics svolge un ruolo pionieristico nello sviluppo di prodotti candidati all’omologazione nel campo dell’immunoncologia grazie alla sua piattaforma proprietaria iPSC. I due principi attivi in fase più avanzata di sviluppo, FT516 e FT596, sono combinabili come terapia con tutti gli anticorpi anticancro omologati come ad esempio Rituxan.
I medici ritengono che i nuovi approcci di terapia genica possano trovare applicazione in un numero crescente di indicazioni terapeutiche. Poiché la formazione dei tumori ha spesso cause genetiche, secondo le recenti stime della rivista specialistica Journal of Gene Medicine circa due terzi di tutte le terapie geniche vengono testati clinicamente nel campo della medicina tumorale. Ulteriori ambiti di impiego terapeutico sono le malattie monogeniche dovute a un difetto genetico (>11%), le malattie infettive (>5%), le patologie cardiocircolatorie (>5%) e le malattie neurologiche (>1%).