Homology Medicines

Homology Medicines

Homology ist ein Unternehmen für genetische Arzneimittel. Es besitzt eine firmeneigene Plattform auf der Basis von AAV-Vektoren, die von menschlichen CD34+-Zellen abstammen (AAVHSC) (FIXX besitzt 15 verschiedene Kapside). Laut Sequenzanalyse gehören die AAVHSC zur Klade F, die auch AAV9 beinhaltet. Das Unternehmen baut gerade eine Pipeline für die Gentherapie und die Gen-Editierung auf der Basis dieser Technologie auf, die sie in Lizenz von City of Hope übernommen hat. Man nimmt an, dass die Vektoren weniger immunogen sind, einen natürlichen Tropismus für das gewünschte menschliche Gewebe aufweisen und hinsichtlich der homologen Rekombination effizienter sind. Das Hauptprogramm ist HMI-102, ein AAVHSC8-Vektor, der das menschliche Gen für Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) sowie einen leberspezifischen Promoter enthält und für Patienten mit klassischer Phenylketonurie (PKU) (Phe > 1.200 µmol/l) entwickelt wurde. PKU ist eine angeborene Stoffwechselstörung, bei der Mutationen des PAH-Gens dazu führen, dass Phe nicht verstoffwechselt werden kann, wodurch es zu schweren neurologischen Beeinträchtigungen kommen kann. Präklinische Modelle am bewährten und kommerziell validierten ENU2-Mausmodell haben vielversprechende Daten ergeben, die das Unternehmen veranlasst haben, 2019 eine Machbarkeitsstudie der Phase I/II zu beginnen. Erste Daten zur Machbarkeit werden für Ende 2019 erwartet. Das erste Gen-Editierungsprogramm HMI-103 nutzt den gleichen Träger (AAVHSC) wie sein Gentherapie-Verwandter HMI-102, enthält jedoch keinen Promotor und flankiert das Transgen durch zwei Homologie-Arme, um die Integration des Transgens in eine bestimmte Region durch homologe Rekombination zu bewirken. Dies stellt einen inhärenten Sicherheitsvorteil gegenüber anderen Gen-Editierungstechnologien dar, die Einzel- oder Doppelstrangbrüche in der Patienten-DNA durch Schnitte mit Hilfe einer Endonuklease (Cas9 oder Fok-I) erzeugen müssen, die hauptsächlich fehleranfällige nicht-homologe Endverknüpfungen (NHEJ) zur Reparatur einleiten und ein höheres Risiko für fehlerhafte Schnitte und Zieleffekte (große Genom-Neuanordnungen oder Deletionen) aufweisen. Der Nachteil ist die geringere Editierungseffizienz aufgrund des fehlenden Endonuklease-Schnitts.