Wir investieren vermehrt in genetische Therapien

Einen frühzeitigen Einstieg, bevor ein Anlagethema Fahrt aufnimmt und die Kurse steil nach oben gehen, suchen viele Investoren. Dafür nehmen sie auch häufig höhere Risiken in Kauf. Innerhalb der Gesundheitsbranche setzen zur Zeit genetische Therapien erste Akzente, auch wenn viele dieser Ansätze sich in früher klinischer Entwicklung befinden und noch Jahre vor einer möglichen Markteinführung stehen. Während langer Zeit prägten die grossen und erfolgreichen Medikamente auf Basis von chemischen Substanzen den Medikamentenmarkt. Diese wurden in den letzten beiden Jahrzehnten immer mehr von den Biologika verdrängt – ersichtlich durch den Fakt, dass von den zehn meistverkauften Medikamenten mittlerweile acht auf Basis von Antikörpern und therapeutischen Proteinen entwickelt werden.

Der Anteil genetischer Therapien an der letztjährigen Rekordzahl von 59 Medikamentenzulassungen in den USA ist noch gering. Auf welchen weiteren Faktoren begründen Sie die Attraktivität dieses Bereichs?

Die tiefe Zulassungsquote der neuen Technologien ist auf den allgemein langen Medikamentenentwicklungszyklus zurückzuführen. Die zunehmenden Investitionen in gentherapeutische Entwicklungskandidaten spiegeln sich sowohl in der Vielzahl von klinischen Studien als auch in den Aussagen von Scott Gottlieb, dem kürzlich zurückgetretenen Leiter der US-Zulassungsbehörde, der in den kommenden Jahren mit einer steigenden Anzahl Zulassungen von genetischen Produkten rechnet. Nebst dem vielversprechenden Potenzial und dem Anreiz, schwerwiegende Erkrankungen mit einer Einmaltherapie behandelbar zu machen, sorgen Zukäufe von Pharmaunternehmen zu hohen Prämien für zusätzliches Interesse. 2018 übernahm Novartis das Gentherapieunternehmen Avexis für USD 8.7 Mrd. und kürzlich verkündete Roche seine Absicht, Spark Therapeutics für USD 4.3 Mrd. kaufen zu wollen.

Was genau machen Gentherapien eigentlich?

Vereinfacht ausgedrückt, soll mit Gentherapien eine fehlende oder fehlerhafte Funktion krankheitsverursachender Proteine langfristig mit einer einmaligen Therapiegabe ersetzt werden. Die meisten bisherigen Arzneien zielten darauf ab, diese Proteine nur temporär zu blockieren. Die Gentherapie hingegen erzielt einen stabilen Effekt, teilweise über Jahre, ohne sich aber in das menschliche Erbgut zu integrieren. Die noch komplexere Technologie der Geneditierung hat hingegen das Ziel, das menschliche Erbgut in Zellen und Organen permanent zu verändern und somit bestehende Fehler zu korrigieren oder fehlende Informationen zu ersetzen.

Das klingt ja vielversprechend. Gibt es denn auch Risiken?

Neben dem Potenzial bestehen auch Risiken und Herausforderungen wie etwa die Langzeitsicherheit, Dosierung der Einmalgabe, Effizienz der Erreichung von Zielorganen und Zellen als auch der Integration ins menschliche Genom bei den Geneditierungen bis hin zu den initial hohen Herstellungskosten. Mit BB Biotech sind sie ja bereits seit einiger Zeit in diverse Unternehmen investiert, die sich auf Gentherapien fokussieren. Wir haben mit dem höchst erfolgreichen Investment in Avexis begonnen, die 2018 von Novartis übernommen wurde. Danach konzentrierte sich das Portfolio zunächst auf Voyager Therapeutics, bevor wir im 4. Quartal 2018 weitere Unternehmen mit genetischen Therapien neu ins Portfolio aufgenommen haben – darunter Audentes und Sangamo. Die Beteiligungen wurden im 1. Quartal 2019 nochmals ausgebaut. Dazu kamen haben wir zwei neue Unternehmen ins Portfolio aufgenommen. Einerseits Crispr Therapeutics, die ein Pionier im Bereich der Cas9-Genom-Editierung ist und in Zusammenarbeit mit Vertex eine Studie zu CTX001 bei Patienten mit Hämoglobinopathien wie Beta-Thalassämie und Sichelzellenanämie durchführt. Auch seine allogenen Zelltherapien der nächsten Generation in der frühklinischen Entwicklung, vorwiegend bei Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, treibt Crispr voran. Das zweite neue Investment ist Homology Medicines , die derzeit eine Pipeline für Gentherapie und Geneditierung aufbaut. Im gentherapeutischen Bereich ist HMI-102 bei Erwachsenen mit klassischer Phenylketonurie (PKU) der führende Wirkstoff des Unternehmens. Im Bereich der Geneditierung widmet sich Homology Medicines der Entwicklung von HMI-103 für Kinder mit PKU.

Welchen Anteil am Portfolio machen diese Beteiligungen inzwischen aus?

Per Ende März 2019 waren wir mit ca. 4% unseres Portfoliovermögens in diesem wichtigen Subsektor für neue Technologien investiert. Wir sind überzeugt vom Potenzial dieser Therapien für Patienten und Gesundheitssystem und betreten diesen Markt mit Entschlossenheit, aber auch mit Bedacht. Denn obwohl diese Spezialisten im Bereich der Gentherapien und Geneditierung zunehmende Fortschritte erzielen, sei dennoch erwähnt, dass sich ihre Wirkstoffkandidaten erst in der frühklinischen Phase befinden.

Rund 25% Ihres Portfoliovermögens haben Sie in Unternehmen investiert, die im Bereich von RNA-Therapien tätig sind. Was überzeugt Sie von dieser Technologie?

Die RNA-basierten Therapien sind unserer Einschätzung nach aufgrund der durch Übernahmen getriebenen Fantasie im Bereich der genetischen Therapien etwas in den Hintergrund gerückt. Sei steigern oder reduzieren mit verschiedenen genetischen Bausteinen gezielt die Produktion von Eiweissen, ohne das menschliche Erbgut zu beeinflussen. Die dabei entwickelten Substanzen lassen sich in vielen Indikationen passgenau einsetzen, angefangen bei Stoffwechselstörungen und genetisch bedingten seltenen Erkrankungen bis hin zu Krebs, Infektionskrankheiten und Nervenerkrankungen.

In welche Unternehmen sind Sie investiert?

Unsere grösste Beteiligung Ionis Pharmaceuticals beispielsweise hat sich als weltweiter Vorreiter in der Antisense-Technologie etabliert und hat mehr als 30 Kandidaten in der Entwicklungspipeline. Der Vertriebspartner Biogen Idec hat mit dem Ionis-Präparat Spinraza zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie, einer seltenen Muskelerkrankung, eine der erfolgreichsten Umsatzentwicklungen im Bereich der seltenen Erkrankungen erreicht. Alnylam wiederum erhielt die Zulassung für Onpattro, das erste Präparat, das auf der Basis der siRNA-Technologie entwickelt wurde. Das Unternehmen hat weitere Produkte in der spätklinischen Entwicklung, darunter Fitusiran, das einen neuen Ansatz in der Therapie von seltenen Blutbildungsstörungen verfolgt. Darüber hinaus arbeitet Alnylam in einer Kooperation mit The Medicines Company an einem Produkt zur Senkung des Cholesterinspiegels.

Gentherapieunternehmen im Portfolio von BB Biotech

1.3%

Audentes

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Audentes

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Audentes ist ein auf klinischer Stufe aktiver Gentherapiespezialist mit Fokus auf seltene Krankheiten. Das Unternehmen verfügt über zwei Programme in der klinischen Entwicklungsphase und zudem über eigene GMP-zertifizierte, grosstechnische Fertigungskapazitäten. Der Leitwirkstoff AT132 befindet sich in der Phase-I/II-Studie zur Behandlung X-chromosomaler myotubulärer Myopathie (XLMTM). Der zweite Wirkstoff in der klinischen Entwicklung ist AT342, der gegenwärtig die Phase-I/II-Studie zur Behandlung des Crigler-Najjar-Syndroms (CN) durchläuft. Die Dosierung des Wirkstoffs muss jedoch erhöht werden, da erste Patientendaten bei niedrigster Dosierung nach einer Reduzierung des Endpunkts einen Rückgang zum Ausgangswert zeigten. Neben diesen zwei klinischen Produktkandidaten befinden sich zwei weitere Wirkstoffe in der vorklinischen Phase. Ausserdem arbeitet Audentes an der Entwicklung eines weiteren Wirkstoffs. In Anbetracht der bisher für seinen führenden Wirkstoff präsentierten Ergebnisse wird das Unternehmen den regulatorischen Zulassungspfad mit der FDA erörtern und die Daten vorlegen, die in unseren Augen bisher den Wirksamkeitsnachweis erbracht haben.

0.7%

Crispr Therapeutics AG

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Crispr Therapeutics AG

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Crispr Therapeutics AG ist eine Beteiligungsgesellschaft, deren operatives Geschäft hauptsächlich in Boston, MA, stattfindet. Das Unternehmen entwickelt hauptsächlich transformative, gentechnische Arzneimittel für schwere Krankheiten und setzt dabei seine Plattform Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)/Cas9 für die Genom-Editierung ein. CRISPR/Cas9 ist programmierbar, um in Verbindung mit Erkrankungen Desoxyribonukleinsäure (DNA) der Patientenzelle zu schneiden, editieren und korrigieren. Die Stelle, an der die Cas9-Molekülschere die zu bearbeitende DNA schneidet, wird durch die Führungs-Ribonukleinsäure (RNA) vorgegeben, die aus einer crRNA-Komponente und einer tracrRNA-Komponente besteht, die einzeln oder gemeinsam als einzelne Führungs-RNA vorhanden sind. Das Unternehmen hat Geschäftsbetriebe in London, dem Vereinigten Königreich sowie einen Forschungs- und Entwicklungsbetrieb in Cambridge (USA). Unter den CRISPR-Unternehmen nimmt CRISPR Therapeutics eine Sonderstellung ein, da es als erstes Unternehmen (gegen Ende 2018) in die Klinik vorgedrungen ist und den Schwerpunkt auf Anwendungen ex vivo legt. CTX-001 befindet sich in Europa für die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie und in den USA für die Sichelzellanämie in der klinischen Anwendung (Gewinnbeteiligung von VRTX bei beiden Programmen). CRISPR Therapeutics ist das einzige Gen-Editierungsunternehmen, das alle Rechte für seine allogenen CAR-T-Programme behalten hat. Es hat speziell CD19, BCMA und CD70 als initiale Ziele im Auge und kommt Anfang 2019 in die Klinik. Darüber hinaus wurde unter dem Namen Casebia ein Joint Venture mit Bayer mit dem Schwerpunkt auf In-vivo-Anwendungen gegründet (Bereitstellung von USD 300 Mio. durch Bayer) sowie ein Abkommen für regenerative Arzneimittel mit ViaCyte zur Entimmunisierung seiner künstlichen Bauchspeicheldrüse durch Gen-Editierung geschlossen.

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Homology Medicines

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Homology Medicines

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Homology ist ein Unternehmen für genetische Arzneimittel. Es besitzt eine firmeneigene Plattform auf der Basis von AAV-Vektoren, die von menschlichen CD34+-Zellen abstammen (AAVHSC) (FIXX besitzt 15 verschiedene Kapside). Laut Sequenzanalyse gehören die AAVHSC zur Klade F, die auch AAV9 beinhaltet. Das Unternehmen baut gerade eine Pipeline für die Gentherapie und die Gen-Editierung auf der Basis dieser Technologie auf, die sie in Lizenz von City of Hope übernommen hat. Man nimmt an, dass die Vektoren weniger immunogen sind, einen natürlichen Tropismus für das gewünschte menschliche Gewebe aufweisen und hinsichtlich der homologen Rekombination effizienter sind. Das Hauptprogramm ist HMI-102, ein AAVHSC8-Vektor, der das menschliche Gen für Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) sowie einen leberspezifischen Promoter enthält und für Patienten mit klassischer Phenylketonurie (PKU) (Phe > 1.200 µmol/l) entwickelt wurde. PKU ist eine angeborene Stoffwechselstörung, bei der Mutationen des PAH-Gens dazu führen, dass Phe nicht verstoffwechselt werden kann, wodurch es zu schweren neurologischen Beeinträchtigungen kommen kann. Präklinische Modelle am bewährten und kommerziell validierten ENU2-Mausmodell haben vielversprechende Daten ergeben, die das Unternehmen veranlasst haben, 2019 eine Machbarkeitsstudie der Phase I/II zu beginnen. Erste Daten zur Machbarkeit werden für Ende 2019 erwartet. Das erste Gen-Editierungsprogramm HMI-103 nutzt den gleichen Träger (AAVHSC) wie sein Gentherapie-Verwandter HMI-102, enthält jedoch keinen Promotor und flankiert das Transgen durch zwei Homologie-Arme, um die Integration des Transgens in eine bestimmte Region durch homologe Rekombination zu bewirken. Dies stellt einen inhärenten Sicherheitsvorteil gegenüber anderen Gen-Editierungstechnologien dar, die Einzel- oder Doppelstrangbrüche in der Patienten-DNA durch Schnitte mit Hilfe einer Endonuklease (Cas9 oder Fok-I) erzeugen müssen, die hauptsächlich fehleranfällige nicht-homologe Endverknüpfungen (NHEJ) zur Reparatur einleiten und ein höheres Risiko für fehlerhafte Schnitte und Zieleffekte (große Genom-Neuanordnungen oder Deletionen) aufweisen. Der Nachteil ist die geringere Editierungseffizienz aufgrund des fehlenden Endonuklease-Schnitts.

0.6%

Sangamo Therapeutics

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Sangamo Therapeutics

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Sangamo Therapeutics hat als vorherrschender und nahezu alleiniger Halter und Entwickler von geistigem Eigentum der Genomchirurgie auf der Basis von Zinkfinger-Nukleasen (ZFN) eine besondere Position inne. Eine der wichtigsten Leistungen des neuen CEO im pharmakologischen Bereich war die mehrfache Verbesserung der Selektivität der ZFN-Plattform (100 x), wodurch fehlerhafte Schnitte unter die Nachweisgrenze gedrückt werden konnten. Auf dieser Grundlage konnte das Unternehmen die erste klinische genomchirurgische Studie in vivo durchführen (MPS II). Darüber hinaus verfolgt das Unternehmen über Formulierungsexpertise (erworben im Rahmen der ZNF) und geistiges Eigentum im Zusammenhang mit AAV2/6 (AAV6-Kapsid mit AAV2-Promotor/ Genom), klassische Ansätze der Gentherapie, beispielsweise bei Hämophilie A (laufende Phase I/II) oder Morbus Fabry (IND). Die erfolgreiche Entwicklung der ZFN-Plattform ist für Sangamo bei den ersten eigenen Projekten (MPS I, MPS II, Hämophilie B) und dem Einsatz dieser oder zukünftiger Generationen der ZFN bei weiteren, auf Leberalbumin gerichteten Anwendungen von entscheidender Bedeutung, wobei die Option auf Partnerprojekte (Hämophilie A mit Pfizer, Zusammenarbeit bei Ex-vivo-Projekten mit Bioverativ und Kite, Genregulierung-ZFP ohne Nukleasen mit Shire und Pfizer) erhalten bleibt.

1.4%

Voyager Therapeutics

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Voyager Therapeutics

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Voyager ist ein auf klinischer Stufe arbeitendes Biotechunternehmen, das sich auf die Entwicklung neuartiger Gentherapien zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen fokussiert. Leitwirkstoff des Unternehmens ist VY-AADC, eine AAV-basierte Gentherapie, die eine Steigerung der Expression des Enzyms anstrebt, das für die Umwandlung von Levodopa in Dopamin (AADC, L-Aminosäuren-Decarboxylase) im Gehirn von Patienten mit Parkinson-Erkrankung verantwortlich ist. Voyager rekrutiert gegenwärtig Patienten für eine Phase-II-Studie zu seinem Leitwirkstoff VY-AADC. Sie stellt die erste von zwei Sham-kontrollierten Studien für die Zulassung dar. 2020 soll eine Phase-III-Studie initiiert werden, die als zweite zulassungsrelevante Studie dienen soll. Das Unternehmen entwickelt darüber hinaus andere AAV-Vektoren, die eine Steigerung der Expression eines Schlüsselgens bei Friedreich-Ataxie, die Bereitstellung monoklonaler Antikörper oder das Gen-Silencing beziehungsweise -Knockdown unter Zuhilfenahme von Micro-RNAs zum Ziel hat bei Krankheiten wie der familiären, monogenetisch vererbten ALS (SOD1) und der Huntington-Krankheit. Voyagers Forschungsplattform hat Programme zu fünf ZNS-Erkrankungen generiert. In den kommenden 18 bis 24 Monaten möchte das Unternehmen mindestens drei weitere klinische Programme initiieren.