Aree d'investimento

Terapia genica

Le terapie geniche perseguono l’obiettivo di conseguire una guarigione permanente dei pazienti invece di lenire soltanto il decorso della malattia. Concretamente, l’azione terapeutica è incentrata sulla rimozione di un difetto genetico di carattere ereditario. L’elemento di insorgenza della malattia consiste in un errore nelle informazioni genetiche che inibisce ad esempio il funzionamento di una determinata proteina. Le terapie sostitutive, tra l’altro mediante enzimi, correggono questa carenza.

Mentre nelle consuete terapie geniche un gene viene inserito nel genoma a livello episomale (non integrato nel genoma) oppure del tutto casualmente, con l’approccio di gene editing il genoma del paziente è sequenziato in modo mirato e poi corretto o integrato. A tale scopo sono utilizzate diverse forme delle cosiddette «forbici genetiche» (endonucleasi) come ad esempio le tecnologie CRISPR, nucleasi a dita di zinco o TALEN (Transcription activator-like effector nuclease). Un vantaggio di questo approccio consiste nel fatto che l’integrazione del materiale genetico nel genoma richiederebbe in via definitiva un’unica applicazione fino alla guarigione potenziale, senza mettere quindi in discussione la sostenibilità di un impiego a lungo termine.

Dopo approfondite attività di ricerca di durata decennale, vari approcci di terapia genica sono finalmente riusciti a sbarcare sul mercato con i primi prodotti approvati. Le terapie CAR-T sfruttano la capacità intrinseca del corpo umano di attaccare autonomamente agenti patogeni o cellule tumorali. Il principio di base dell’approccio verte sulla riprogrammazione genetica delle cellule T. A questo scopo, tali cellule sono prelevate dai pazienti, trattate in laboratorio con un apposito ricettore artificiale e infine moltiplicate. Queste nuove cellule CAR-T vengono poi somministrate ai pazienti mediante infusione e, una volta all’interno del corpo, individuano l’antigene definito sulle cellule tumorali e ne avviano la distruzione.

Tra i pionieri nel campo delle terapie CAR-T sono annoverate le ex partecipazioni di portafoglio Juno Therapeutics (acquistata da Gilead nel 2017) e Kite Pharma (acquistata da Celgene nel 2018). Il preparato Yescarta messo a punto da Kite ha ottenuto l’omologazione nel 2017 negli USA e nel 2018 nell’UE. Mentre nelle terapie CAR-T le cellule T vengono modificate ex vivo, le terapie geniche in vivo sono somministrate direttamente in modalità intravenosa o intratecale. In questo ambito, l’apertura da parte di BB Biotech di una posizione in Avexis a settembre 2016 ha dato i suoi frutti. L’azienda statunitense, che sviluppa una terapia genica per la guarigione permanente dell’atrofia muscolare spinale, è stata infatti rilevata da Novartis ad aprile 2018.

I medici ritengono che i nuovi approcci di terapia genica possano trovare applicazione in un numero crescente di malattie. Poiché la formazione dei tumori ha spesso cause genetiche, secondo le recenti stime della rivista specialistica Journal of Gene Medicine circa due terzi di tutte le terapie geniche vengono testati clinicamente nel campo della medicina tumorale. Ulteriori ambiti di impiego terapeutico sono le malattie monogeniche dovute a un difetto genetico (>11%), le malattie infettive (>5%), le patologie cardiocircolatorie (>5%) e le malattie neurologiche (>1%). Una parte considerevole delle malattie di natura genetica colpisce una platea compresa tra 1 000 e 10 000 pazienti. Attualmente risultano approvate tre terapie geniche negli USA e quattro nell’UE. Nel complesso, a livello mondiale circa 2 800 di queste terapie sono oggetto di test clinici. Oltre la metà dei candidati all’omologazione si trova ancora in una fase di sviluppo iniziale e soltanto pochi vengono testati in studi rilevanti ai fini dell’approvazione. Ma ad avere ripercussioni notevoli sui prezzi sono soprattutto la terapia dei pazienti particolarmente onerosa in termini di tempo e di costi e di norma correlata a degenze ospedaliere piuttosto lunghe, così come la platea molto esigua di pazienti. Ad esempio, i costi terapeutici del farmaco Luxturna ammontano a USD 825 000 per paziente/anno.

Terapie basate su RNA

Mentre la maggior parte dei farmaci finora disponibili punta a bloccare determinate proteine patogene, le terapie basate su RNA intervengono già a monte, in quanto agiscono sul DNA direttamente nel nucleo cellulare, dove gli enzimi producono queste proteine. Le nuove terapie bloccano dunque la sintesi proteica o favoriscono l’espressione genica. Le sostanze così sviluppate possono essere utilizzate in modo mirato in numerose indicazioni terapeutiche – a partire dalle malattie metaboliche e dalle patologie rare di natura genetica fino al cancro e alle malattie infettive e neurologiche.

Come principali metodi di ingegneria genetica per lo sviluppo di farmaci si sono affermate le tecnologie antisense, RNAi e small interfering RNA (siRNA). Tutti questi approcci hanno come denominatore comune la capacità di inibire singole fasi nella trasmissione e la codificazione di informazioni genetiche. La tecnologia antisense contrasta l’espressione di determinati geni patogeni in duplice modo: l’espressione genica viene inibita, oppure la stessa viene favorita mediante l’interferenza sul meccanismo di splicing che assembla le componenti per l’mRNA definitivo. La nostra partecipazione strategica Ionis Pharmaceuticals è leader su scala globale in questa tecnologia, con oltre trenta candidati nella propria pipeline di sviluppo.

Attraverso la tecnologia siRNA viene bloccata la sintesi di determinate proteine che attivano l’insorgenza di diverse malattie. Nelle sostanze basate sull’approccio mRNA viene a sua volta inserito esternamente un RNA-messaggero per produrre singole proteine. Per le aziende attive nel segmento RNA presenti nel portafoglio di BB Biotech, il 2018 è stato un anno borsistico particolarmente denso di eventi. Nel segmento degli specialisti antisense, Akcea ha ottenuto a fine anno l’autorizzazione negli USA per Tegsedi per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR). Akcea è una spin-off di Ionis Pharmaceuticals e si è specializzata sul principio attivo antisense per la terapia delle dislipidemie rare. Nell’arco dell’anno borsistico 2018 la valutazione borsistica di Akcea è raddoppiata.

Alnylam ha ottenuto a sua volta l’omologazione per Onpattro, il primo preparato sviluppato sulla base della tecnologia RNAi. L’azienda ha ulteriori prodotti in fase di sviluppo clinico avanzato, tra cui Fitusiran, che persegue un nuovo approccio nella terapia dell’emofilia e di disturbi a carico del processo emopoietico. In cooperazione con The Medicines Company, Alnylam lavora inoltre a un prodotto per la riduzione della colesterolemia.

Wave Life Sciences, quotata in borsa da fine 2015, ha presentato a dicembre i primi dati clinici per i suoi candidati all’omologazione in fase più avanzata di sviluppo per la terapia della corea di Huntington, una malattia genetica ereditaria neurodegenerativa. L’azienda persegue l’approccio specifico della stereochimica, che sulla base della struttura tridimensionale delle molecole influenza le relative caratteristiche chimiche. Il pioniere di questa nuova classe di agenti terapeutici basati su mRNA è Moderna Therapeutics. Tuttavia, i nove vaccini profilattici e le 12 terapie della pipeline di Moderna che mirano a varie indicazioni sono ancora in fase di sviluppo molto iniziale.

Malattie neurologiche

Le malattie neurologiche comprendono un ampio spettro di disturbi delle funzioni cerebrali e del sistema nervoso periferico. In tale novero rientrano Alzheimer, Parkinson, depressione, emicrania o sclerosi multipla. Il processo di progressivo invecchiamento della popolazione mondiale pone i sistemi sanitari davanti a sfide crescenti, in quanto di pari passo con i costi dei farmaci aumenta anche la spesa per l’assistenza in regime di lungodegenza dei pazienti. Cresce quindi ancora di più il fabbisogno di nuove terapie in grado di influenzare l’andamento della malattia e non solo di attenuarne i sintomi.

Lo sviluppo di nuovi farmaci contro malattie come depressione, schizofrenia o Alzheimer richiede spesso serie di test clinici con ampie platee di pazienti. A causa degli elevati costi correlati, queste indicazioni costituiscono in prima battuta un ambito di pertinenza dei grandi gruppi farmaceutici e biotech. Nel novero delle eccezioni a tale regola rientrano due aziende presenti nel portafoglio di BB Biotech. Intra-Cellular Therapeutics lavora allo sviluppo di Lumateperone, un principio attivo in fase di sviluppo clinico che ha concluso con successo due studi di Fase III per il trattamento della schizofrenia. L’elemento innovativo di questo preparato è la sua capacità di agire contemporaneamente su più canali di trasmissione per i mediatori delle cellule nervose, come la serotonina e la dopamina. In 2019 il comitato scientifico competente della FDA statunitense deciderà in merito all’omologazione del preparato per questa indicazione. Voyager Therapeutics sviluppa terapie geniche e con VY-AADC dispone di un preparato specifico per la terapia del morbo di Parkinson. Il farmaco favorisce la sintesi di un enzima finalizzato al supporto della modulazione dell’importante mediatore dopamina nel cervello dei pazienti con malattia in stadio avanzato.

Il preparato anti-emicrania di Alder Biopharmaceuticals si trova nell’ultima fase prima dell’autorizzazione: l’anticorpo Eptinezumab è l’unico farmaco della classe degli inibitori del CGRP che dovrebbe essere somministrato soltanto quattro volte l’anno tramite infusione. Alder intende presentare la relativa domanda di omologazione negli USA nel primo trimestre 2019. Un ulteriore punto culminante è stato fatto segnare nel 2018 da Sage Therapeutics con il suo preparato Zulresso contro la depressione post-parto. Fino al 20% delle puerpere è infatti colpito in diverse forme e gradazioni da questo disturbo psichico che si verifica subito dopo il parto ed è dovuto ai cambiamenti ormonali in atto nel corpo femminile. Grazie alla combinazione di una rapida efficacia con una buona tollerabilità, questo principio attivo si distingue da tutti gli altri farmaci finora disponibili. La FDA statunitense assumerà entro il 19 marzo la propria decisione in merito all’autorizzazione della variante somministrata per iniezione. A gennaio l’azienda ha inoltre presentato buoni dati di efficacia nella depressione post-parto per SAGE-217, un’evoluzione del preparato ad assunzione orale.

Le malattie neurologiche diventano più frequenti con l’aumentare dell’età e costituiscono la causa più diffusa di invalidità professionale. Soltanto negli USA, circa un quarto della popolazione è affetta da malattie neurologiche, con costi conseguenti per USD 800 miliardi all’anno. A livello mondiale, circa il 15% di tutte le persone soffre nel corso della propria vita di malattie nervose di varia natura. Di conseguenza, l’industria biofarmaceutica lavora con estrema intensità sul versante della ricerca su nuove soluzioni terapeutiche. Secondo i dati rilevati dall’associazione di categoria statunitense PhRMA, nel 2018 si trovavano in fase di sviluppo clinico ben 537 principi attivi per la terapia delle malattie neurologiche. Si tratta della terza categoria più elevata dopo il cancro (1 120) e le malattie rare (566). I crescenti costi di assistenza sanitaria per le malattie neurologiche e di altro tipo sono stati l’impulso decisivo per l’implementazione dell’Affordable Care Act negli Stati Uniti, ma al momento è incerto se le misure proposte in questo programma saranno sufficienti per fare fronte alle scoraggianti sfide sul piano fiscale nel futuro prossimo. Alla luce dei costi altissimi e in rapida crescita comportati dalle malattie neurologiche stesse, è necessaria con urgenza una strategia concreta per ridurre i relativi oneri.