Investmentthemen

Gentherapien

Gentherapien haben sich zum Ziel gesetzt, Patienten dauerhaft zu heilen, statt nur den Krankheitsverlauf zu lindern. Konkret geht es darum, einen erblich bedingten Gendefekt zu beheben. Krankheitsauslöser ist ein Fehler in der Erbinformation, der ein bestimmtes Protein beispielsweise funktionslos macht. Ersatztherapien etwa mit Enzymen heben diesen Mangel auf. Bestimmte Virenformen wie Adeno-assoziierte Viren oder Retroviren agieren als Kuriere, indem sie das gewünschte Gen so in die Zelle bringen, dass die Information gelesen und umgesetzt wird.

Während bei herkömmlichen Gentherapien ein Gen entweder episomal («nicht ins Genom integrierend») oder zufällig ins Genom eingefügt wird, wird beim Gene Editing das Genom des Patienten gezielt beschnitten und korrigiert oder ergänzt. Angewendet werden dafür verschiedene sogenannte Genscheren («Endonukleasen») wie zum Beispiel CRISPR, Zinkfinger-Nukleasen, Meganukleasen oder TALEN (Transcription activator-like effector nuclease). Ein Vorteil dieses Ansatzes ist, dass durch die Integration von Genmaterial ins Genom definitiv nur eine Anwendung bis zur potenziellen Heilung nötig ist und damit die Nachhaltigkeit einer Anwendung langfristig nicht in Frage steht.

Nach jahrzehntelangen Forschungsarbeiten haben unterschiedliche gentherapeutische Ansätze mit ersten zugelassenen Produkten den Durchbruch auf dem Markt geschafft. Die CAR-T-Therapien machen sich zunutze, dass der Körper darauf trainiert ist, von sich aus Pathogene oder Krebszellen anzugreifen. Das Grundprinzip des Ansatzes besteht darin, T-Zellen genetisch umzuprogrammieren. Sie werden dazu den Patienten entnommen, im Labor mit dem Gen für einen speziellen künstlichen (chimären) Rezeptor ausgestattet und anschliessend vermehrt. Diese neuen CAR-T-Zellen werden den Patienten wieder per Infusion verabreicht, spüren das definierte Antigen auf Krebszellen auf und leiten dessen Zerstörung ein.

Zu den Pionieren der CAR-T-Therapien zählen die ehemaligen Portfoliobeteiligungen Juno Therapeutics (2017 Übernahme durch Gilead) und Kite Pharma (2018 Übernahme durch Celgene). Das von Kite entwickelte Präparat Yescarta erhielt 2017 in den USA und 2018 in der EU die Zulassung. Werden bei diesen CAR-T-Therapien die T-Zellen ex vivo verändert, werden In-vivo-Gentherapien direkt intravenös oder intrathekal verabreicht. In diesem Bereich zahlte sich für BB Biotech der Einstieg bei Avexis im September 2016 aus. Die US-Firma, die eine Gentherapie zur dauerhaften Heilung der spinalen Muskelatrophie entwickelt, wurde von Novartis im April 2018 übernommen.

Mediziner gehen davon aus, dass die neuen gentherapeutischen Verfahren bei einer wachsenden Zahl von Krankheiten eingesetzt werden können. Weil die Tumorbildung häufig genetische Ursachen hat, werden nach jüngsten Schätzungen der Fachzeitschrift Journal of Gene Medicine rund zwei Drittel aller Gentherapien in der Krebsmedizin klinisch getestet. Weitere Krankheitsfelder sind monogenetische Erkrankungen aufgrund eines Gendefekts (>11%), Infektionskrankheiten (>5%), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (>5%) und Nervenerkrankungen (>1%). Ein grosser Teil der erblich bedingten Erkrankungen betrifft zwischen 1 000 und 10 000 Patienten. Aktuell sind drei Gentherapien in den USA und vier in der EU zugelassen. Insgesamt werden weltweit rund 2 800 dieser Therapien klinisch getestet. Mehr als die Hälfte dieser Kandidaten befinden sich noch im klinischen Anfangsstadium, nur wenige sind in zulassungsrelevanten Studien. Die zeitaufwändige und kostspielige Patientenbehandlung, die in der Regel mit einem längeren stationären Aufenthalt verbunden ist, sowie die kleine Patientenzahl haben ihren Preis. So belaufen sich beispielsweise die Behandlungskosten für Luxturna, bei dem eine korrekte Version des Gens RPE65 in die Augennetzhaut transportiert wird, auf USD 825 000 pro Patient jährlich.

RNA-Therapien

Zielen die meisten Arzneien bislang darauf ab, bestimmte krankheitsverursachende Proteine zu blockieren, greifen RNA-Therapien früher ein. Sie setzen bei der menschlichen DNA im Zellkern an, wo Enzyme diese Proteine produzieren. Dabei blockieren sie entweder die Bildung dieser Proteine oder fördern die Genexpression. Die dabei entwickelten Substanzen lassen sich in vielen Indikationen passgenau einsetzen, angefangen bei Stoffwechselstörungen und genetisch bedingten seltenen Erkrankungen bis hin zu Krebs, Infektionskrankheiten und Nervenerkrankungen.

Als gentechnische Verfahren für die Medikamentenentwicklung haben sich die Antisense-, RNAi- und small interfering RNA (siRNA)-Technologie etabliert. Ihnen gemein ist, dass sie einzelne Schritte in der Übertragung und Codierung von genetischen Informationen unterbinden. Der Antisense-Ansatz begegnet der Expression bestimmter krankheitsauslösender Gene auf zweierlei Weise: entweder wird die Genexpression unterbunden oder es wird durch Interferenz mit dem Splicing-Apparat, welcher die Substanzen für die fertige mRNA verbindet, eine Genexpression gefördert. Unsere Kernbeteiligung Ionis Pharmaceuticals ist hier weltweit führend und hat in dieser Technik über 30 Kandidaten in der eigenen Entwicklungspipeline.

Über die siRNA-Technologie wird die Synthese von bestimmten Proteinen blockiert, die das Entstehen von Krankheiten in Gang setzen. Bei Substanzen auf der Basis des mRNA-Ansatzes wiederum wird eine Boten-RNA extern eingespeist, um einzelne Proteine herzustellen. Für die in diesem Bereich tätigen Portfoliofirmen von BB Biotech war 2018 ein überaus ereignisreiches Börsenjahr. Bei den Antisense-Spezialisten erhielt Akcea zum Jahresende die US-Zulassung für Tegsedi zur Behandlung von hATTR, einer erblich bedingten seltenen Erkrankung. Akcea ist eine Ausgliederung von Ionis Pharmaceuticals und hat sich auf Antisense-Wirkstoffe zur Behandlung von seltenen Fettstoffwechselstörungen spezialisiert. Die Börsenbewertung von Akcea verdoppelte sich im Jahr 2018.

Alnylam wiederum erhielt die Zulassung für Onpattro, das erste Präparat, das auf der Basis der RNAi-Technologie entwickelt wurde. Das Unternehmen hat weitere Produkte in der spätklinischen Entwicklung, darunter Fitusiran, das einen neuen Ansatz in der Therapie von Hämophilie und seltenen Blutbildungsstörungen verfolgt. Darüber hinaus arbeitet Alnylam in einer Kooperation mit The Medicines Company an einem Produkt zur Senkung des Choles-terinspiegels.

Die seit Ende 2015 börsennotierte Wave Life Sciences präsentierte im Dezember erste klinische Daten für ihren am weitesten fortgeschrittenen klinischen Kandidaten zur Behandlung der Huntington-Krankheit, einer erblich bedingten Störung von Gehirnfunktionen. Die Gesellschaft verfolgt den spezifischen Ansatz der Stereochemie, welche ausgehend vom dreidimensionalen Aufbau von Molekülen deren chemische Eigenschaften beeinflusst. Pionier in der neuen Klasse von mRNA-Therapeutika ist Moderna Therapeutics. Mit einem Emissionserlös von USD 604 Mio. gelang der US-Firma am 6. Dezember der grösste Börsengang in der Geschichte der Biotechindustrie. Die neun prophylaktischen Impfstoffe und 12 Therapeutika in der Pipeline von Moderna für verschiedene Indikationen befinden sich jedoch noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium.

Neurologische Erkrankungen

Neurologische Erkrankungen umfassen ein weites Feld an Funktionsstörungen im Gehirn und peripheren Nervensystem. Dazu zählen Alzheimer, Parkinson, Depression, Migräne oder multiple Sklerose. Der rapide fortschreitende Alterungsprozess der Erdbevölkerung stellt die Gesundheitssysteme vor wachsende Herausforderungen, denn parallel zu den Medikamentenkosten steigen die Ausgaben für die stationäre Betreuung der Patienten. Umso schneller wächst der Bedarf an neuen Therapien, die den Krankheitsverlauf beeinflussen und nicht nur die Symptome lindern.

Neue Medikamente gegen Krankheiten wie Depression, Schizophrenie oder Alzheimer erfordern häufig klinische Testreihen mit grossen Patientengruppen. Wegen der damit verbundenen hohen Kosten sind diese Indikationen in erster Linie eine Domäne der grossen Pharma- und Biotechkonzerne. Zu den Ausnahmen zählen zwei Portfoliofirmen von BB Biotech. Intra-Cellular Therapeutics besitzt mit Lumateperone einen klinischen Wirkstoff, der zwei Phase- III-Studien zur Behandlung von Schizophrenie erfolgreich abgeschlossen hat. Das neuartige an der Substanz ist, dass sie gleichzeitig mehrere Übertragungswege für Botenstoffe der Nervenzellen wie Serotonin und Dopamin angehen kann. Spätestens im September 2019 entscheidet das zuständige Fachgremium der FDA über die Zulassung der Substanz in dieser Indikation. Voyager Therapeutics entwickelt Gentherapien und besitzt mit VY-AADC ein Präparat zur Behandlung von Parkinson. Dabei wird die Synthese eines Enzyms gefördert, das im Gehirn von Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium die Bildung des wichtigen Botenstoffs Dopamin unterstützen soll.

Auf der letzten Etappe vor der Zulassung befindet sich das Migränemedikament von Alder Biopharmaceuticals. Der Antikörper Eptinezumab ist das einzige Medikament aus der Klasse der CGRP-Inhibitoren, das als Injektion nur viermal jährlich per Infusion verabreicht werden muss. Den Zulassungsantrag für die USA will Alder im 1. Quartal 2019 einreichen. Ein weiteres Highlight setzte 2018 Sage Therapeutics mit Zulresso gegen postpartale Depression. Bis zu 20% aller Mütter sind in unterschiedlichster Ausprägung von dieser psychischen Störung betroffen, die unmittelbar nach der Entbindung auftritt und auf hormonelle Umstellungen zurückzuführen ist. Mit der Kombination aus schneller Wirksamkeit und guter Verträglichkeit hebt sich die Substanz von allen verfügbaren Mitteln ab. Die FDA entscheidet spätestens am 19. März über die Zulassung der per Injektion verabreichten Variante. Zusätzlich hat die Firma im Januar ebenfalls gute Wirksamkeitsdaten in postpartaler Depression für SAGE- 217 vorgelegt, ein Nachfolgeprärat, das oral verabreicht wird.

Neurologische Störungen häufen sich mit zunehmendem Alter und sind die häufigste Ursache für Berufsunfähigkeit. Allein in den USA ist rund ein Viertel der Bevölkerung von Nervenerkrankungen betroffen, was jährliche Kosten mehr als USD 800 Mrd. verursacht. Weltweit erleiden etwa 15% aller Menschen im Verlauf ihres Lebens Nervenschädigungen unterschiedlichster Art. Dementsprechend intensiv forscht die biopharmazeutische Industrie an neuen Behandlungsformen. 537 Wirkstoffe zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen befanden sich nach Erhebungen des US-Branchendienstes PhRMA 2018 in der klinischen Entwicklung. Das ist die dritthöchste Zahl nach Krebs (1 120) und den seltenen Erkrankungen (566). Die steigenden Gesundheitskosten für die Behandlung neurologischer und anderer Krankheiten waren der wichtigste Impulsgeber für die Umsetzung des Affordable Care Act. Es lässt sich noch nicht absehen, ob die vorgeschlagenen Massnahmen dieses Programms ausreichen werden, um die enormen finanziellen Herausforderungen der nahen Zukunft zu bewältigen. Angesichts der aussergewöhnlichen und schnell wachsenden Kosten für neurologische Erkrankungen bedarf es dringend einer konkreten Strategie, um die damit einhergehende finanzielle Belastung zu reduzieren.